中藥滴丸劑工藝質量及發展現狀

作者: rainbowseer (站內TA)    發布: 2006-04-29

中藥滴丸劑以其基本能符合現代制劑“三效"（、*、長效）、“三小"（毒性小、反應小、用量小）、“五方便"（生產、運輸、使用、攜帶、保管）的發展方向，故發展非常迅速并在醫藥及食品等行業得到廣泛應用。本文就近年來中藥滴丸劑的研究進展作一綜述。
1.  概 述
滴丸劑系指藥材提取物與基質用適宜方法混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的制劑。滴丸劑的制備具有設備簡單，易操作，生產周期短，生產過程簡單,成本低，無粉塵污染,節約原材料和輔料等許多優點；其質量穩定，均一一致；含量準確；溶出快，*；生物利用度高，局部給藥有長效作用；可減少藥物的揮發，增加藥物穩定性；便于攜帶，貯存，服用。
滴丸的研究始于20世紀50年代，1956年有用聚乙二醇4000為基質，1958年國內有人用滴制法制備了地銻鉀滴丸，1968年我國蕓香油滴丸的試制成功揭開了中藥滴丸的序幕。近年來，隨著中藥劑型的不斷發展，滴丸在中藥劑型中的應用也越來越引人注目，成為一種很有發展前途的中藥新劑型。滴丸劑是采用滴制法制成的丸劑，過程實際上是將固體分散體制成滴丸。上海醫藥工研院等單位對蘇和香丸進行研究，其利用非離子表面活性劑PEG與藥物形成固體分散體系，藥物主要呈膠體、分子、或微晶狀態分散于基質中，使藥物總表面積增大，從而溶出速率加快，吸收*，提高了生物利用度。因劑量小，起效快，可發揮、*作用。主藥在基質中分散均勻，劑量準確，藥物穩定性高，不易水解、氧化。又因滴丸劑既可口服給藥又可舌下含服，這就克服了一些同類口服劑型，如片劑、沖劑、膠囊等起效慢，肝首過效應和胃腸反應等缺點，也避免了注射劑在使用中可能出現的急性中毒反應、過敏反應，使其成為穩定性好、易于儲藏攜帶、服用方便、不良反應少、安全、、*為一體的現代新制劑。
中藥滴丸可用于全身用藥也可用于局部治療。可分為兩種：一是油性成分分散于基質中，滴制法制備，如蕓香滴丸；一是將不溶于水，溶出速度慢，吸收不好的中藥成分或有效部位采用固體分散技術制備*滴丸，后者一直是研究熱點。如孫載明等將黃芪夾竹桃仁提得的混合物制備成強心靈滴丸；王海波等以PEG4000，硬脂酸，石蠟為基質，將雷公藤乙酸乙酯提取物制備成腸溶滴丸，可減少胃腸刺激。口服和用于舌下者較多見，耳用滴丸是90年代發表的新劑型，它與液體制劑相比有局部濃度高，便于攜帶，作用持久等特點，如喬艷等用聚乙二醇6000為基質制成的復方黃芩耳用滴丸。此外，滴丸用于眼部和牙科的報道也有。
2.  發展現狀
近年來已上市和已批準臨床研究的中藥滴丸品種中，多數為心腦血管系統、呼吸系統和各種痛癥等方面的用藥。已上市的中藥滴丸劑有20多種，已批準臨床研究的中藥滴丸有十余種。滴丸劑是一種具有發展前途的藥物新劑型，由于該劑型具有能夠提高某些難溶藥物的生物利用度的突出特點，幾年來有較大發展。以下介紹有關滴丸的輔料，工藝及質量研究等方面進展。
（1）滴丸的輔料
滴丸的基質和冷凝劑均可分為脂溶性和水溶性兩大類。
常用基質：脂溶性基質：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟、石蠟、氫化植物油及植物油等；水溶性基質：PEG、硬脂酸鈉、甘油明膠、水等。
新型基質：聚氧乙烯單硬脂酸酯類是一種優良的水溶性基質（熔點為46-51℃）S-40改變了PEG本身不具有親脂性結構和表面活性的性質，有報道S-40可改善某些在PEG中難溶藥物的溶解度，但其具有引濕性，故應密封保存；聚醚類具水溶性，毒性很小，價格較低，能與許多藥物形成固溶體。以泊洛沙姆為例它可減化滴丸制備工藝，制備時的溫度控制比PEG簡單，但溶出和透皮釋放均比后者慢。
常用冷凝劑：脂溶性冷凝劑：液體石蠟、植物油、煤油以及它們的混合物等；水溶性冷凝劑：水、乙醇或者兩者的混合液。
新型冷凝劑：二甲基硅油表面張力小于液體石蠟，比重為0.965-0.970，與藥液的比重差小，可減少黏滯力，有利于滴丸的成形，黏度較大，可顯著改善滴丸的圓整度；玉米油作為冷凝劑其表面張力近似于二甲基硅油，但黏度較小，故作為冷凝劑時常與二甲基硅油和用。
其它成分：在滴丸中加入其它成分，如崩解劑或增（助）溶劑等，有助于增加藥物與載體在熔融 狀態時的互溶度，以提高藥物的溶出度。
①  CMC-Na與CMS-Na作為崩解劑可促進滴丸在溶出介質中迅速分散，增加與溶出介質的接觸面積，有利于溶出度的改善。
②  增溶劑：少量聚山梨醇酯-80可提高甲硝唑-PEG滴丸主藥的溶出度。
③  其他：適量加入甘草浸膏作為矯味劑對圓整度似有所提高。加入適量水可使基質與提取物充分混勻，稠度適當，并能相對減少基質的用量，增加載藥量。此外，添加適量丙二醇、硬脂酸鈉和淀粉等成分可改善滴丸的性能。
（2）工藝及質量研究
滴丸的制備工藝對滴丸的影響因素較多，如配方、滴制溫度、及滴制速度、冷凝劑的選擇等，甚至滴距，滴頭口徑，冷凝柱高度等都影響到滴丸的質量。
滴丸的圓整度受以下因素影響：
1.滴在冷凝液中的移動速度 液滴在冷凝液中下降或上升，是受重力或浮力的影響。這種力作用于液滴使之不能成正球形而成扁形。移動的速度愈快，受的力愈大，就愈扁；液滴與冷凝液的比重相差大或冷凝液的粘滯度小都能增加移動速度。速度的調整可使滴丸從球形變為扁平的片形。調整冷凝液，保證丸粒圓整。亦可用其它物質來調節粘滯度與比重，據文獻介紹，有用石油醚、玉米油等、可使液滴移動速度達到理想效果。
2.冷凝液的溫度 離開滴頭的液滴帶著空氣進入冷凝液中，在下降的同時逐漸收縮成丸并逸出所帶入的氣泡。液滴冷凝得快的品種在未*收縮成丸前就凝固了，致不圓整；氣泡尚未退出致產生空洞；有的在逸出氣泡時，帶出少量藥液，導致尚未縮回而帶有尾巴。
3.液滴的大小與圓度的關系，液滴的大小不同，所產生的單位重量面積也不同。一般的單位重量所產生的面積是小丸大于大丸。面積大的收縮成球的力量強，小丸的圓整度比大丸好。所以在主藥含量不變的情況下，輔料基質盡量少，使丸盡量小．滴出的丸圓整度相對就好。
與滴丸丸重有關的幾個因素：
1.實際丸重比理論丸重輕，滴丸為自然滴定，液滴的重量即是丸重。丸重與滴管的口徑和藥液的表面張力有關。實際丸重比理論丸重輕，這可由液滴的形成過程看出，當液滴充滿管口即為理論丸重。滴下時，總是有部分剩余，故實際丸重輕。
2．藥液粘滯度與丸重的關系，藥液的粘滯度隨溫度升高與降低而變化，溫度高時，粘滯度小；滴的速度快時，丸重減小。藥液粘滯度大時能充滿較大的管口，而滴丸時溫度低也會使粘滯度增大，這有利于選用較大的滴出口以增大丸重，滴管口半徑小的丸重小，半徑大的丸重大，這是一般道理，但半徑不能過大，過大時藥液不能充滿管口，易造成大小粒不均勻，丸重差異大。
3．表面張力與丸重的關系，表面張力隨溫度的上升幾乎是直線下降，當溫度高時，表面張力減小，丸重也減小，溫度低時，表面張力增大，丸重也增大。為保持丸重大小一致，操作中要保持恒溫。
4．多滴頭及滴頭管壁與丸重的關系，丸重與半徑有關，在多滴頭機上各滴出口的邊緣缺損及半徑很難一致，因此丸重有差異。為此，在選用滴頭時，盡量做到精密，減少誤差。滴出口管壁厚的，初滴出的部分因藥液未濕潤到滴出口外壁．丸重輕些，因此起始滴出丸不能要。藥液逐漸濕潤到外壁時，圓周也逐漸增長，丸重也逐漸變重，并增加丸重差異，所以管壁越薄越好。多滴頭機上各個滴頭的滴速應基本一致，快慢不一，易造成重丸差異。
5．滴出口與冷凝液面的距離一般不宜太大，以4—6cm為宜。距離太大，藥液液滴易被跌散產生細粒。太近，液滴在冷凝掖中冷縮不夠，成形欠佳，圓整度不夠，易出現不規則的異形丸，增加丸重差異。
因此，滴丸的質量不能用一個指標來衡量。目前工藝研究中多用正交實驗法和均勻設計法，采用成形性，丸重變異系數，外觀質量（圓整度）和硬度等幾項指標來評定工藝的優劣，進行工藝優選。如馮偉華等用正交實驗法優選藍盆花總黃酮滴丸的制備工藝。各滴丸工藝研究的實例見表一。
對于質量研究方面，由于復方制劑成分復雜，互相干擾，同時又存在基質干擾，含量測定方法很難找到，但廣大藥學工作者進行了大量研究，如王鳳有等用HPLC測定復方黃芩耳用滴丸中黃芩苷的含量。李茂星等用紫外法測定蘆丁滴丸中蘆丁的含量。
（3）固體分散技術 固體分散技術主要是通過微粉化、固體分散體和粉狀溶液或溶劑沉積等技術達到高度分散，在固體分散體中，水溶性和親水性很強的物質常作為固態分散物的載體，以增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服的生物利用度。固體分散體的常用制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法等，還可以用共熔原理，用研磨法制成低共熔混合物，以及藥物溶于有機溶劑分散吸附于惰性材料（如二氧化硅）形成粉狀溶液。
（4）研究中存在的問題
中藥制劑工藝的特點使得制成載藥量小的滴丸需藥材精制，富集有效成分或有效部位，這雖然使滴丸成分明確，質量易于控制，但由于目前中藥有效成分研究不夠深入全面，使得滴丸的研究和生產難度加大，目前只應用于劑量小藥物或處方組成少于4味的藥物，不利于該劑型擴大應用范圍。同時由于中藥復方制劑的要求的，滴丸在服用量上仍然較多，帶來不便，同時存在的脂溶性、水溶性和揮發性成分也給生產帶來不便。由于基質和冷凝劑的品種有限，發展緩慢，也限制了滴丸劑的研究和發展。
2 發展前景
隨著制藥工業和新藥開發的不斷進展，我國中藥制劑已從傳統經驗的工藝水平逐步上升到科學制藥水平。
中藥滴丸劑的研制常以中藥材為起始原料，為了達到療效高、劑量小的要求，一般藥材都需要經過粉碎、提取、濃縮、干燥等過程。近年來，在多學科互相滲透，有機結合的基礎上，這些方面的技術研究已有新的進展，如：藥物粉碎中的超微細粉化技術；半仿生提取法、超臨界流體萃取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取等浸提新方法、新技術；超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術等分離和精制的新方法等等，這些新的研究結果若用于中藥制劑生產，將大大改善中藥加工的技術水平，提高生產效率，提高中藥制劑的質量，也必將促進滴丸劑的發展。
中藥滴丸作為一種新型制劑，它的產生與發展是和當代科學技術的進步分不開的。固體分散技術、包衣技術、包合技術、乳化技術、納米技術等技術的發展與應用，必將為滴丸劑的發展提供了更為廣闊的空間。 
新輔料、新聚合物、新技術的應用，將進一步拓寬滴丸劑的應用范圍。可以設法將多劑型聯合制劑或將不同性質的有效成分采用包合技術或乳化技術進行分別包合后與基質混合進行滴制。采用現代制劑技術，加強緩釋、*、控釋制劑、長效滴丸制劑的研究，可以將滴丸中的速釋與緩釋共存、或微囊型滴丸、脂質體滴丸等等。此外，異型滴丸機的出現提示我們，可以通過設備工藝研究，避免采用冷凝劑，從而擴大復方中藥滴丸的適用范圍，解決目前困擾中藥滴丸劑研究和發展的基質與冷凝劑問題。 
中藥滴丸劑應該是具有穩定明確的成分指標以及可重復的藥理和臨床效用數據的“標準化制劑"，利用與水平同步的現代測試手段，建立定性和定量方法，建立客觀的質量檢測指標，對有效成分進行準確定量控制。使制劑生產研究與世界研制工作接軌，我想這應該是我們今后的研究中心。 
復方丹參滴丸于1997年底通過了美國FDA臨床用藥申請，成為我國*例通過該項認證的復方中藥制劑，進人美國醫藥市場。這證明，復方中藥制劑采用現代化科學研究方法，*可以與標準接軌，成為高科技、化的現代中藥，造福*。
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